Mot Babylon

Aleksander dro nordover igjen mot Babylon med en hær på 40 000 soldater og et kavaleri på 7000 mann.

Da han krysset Tigris og Eufrat, så møtte han Dareios som ledet en meget stor hær. 1. oktober 331 f.Kr. slo Alexander denne hæren i slaget på slettene ved Gaugamela. Kong Dareios flyktet med sine generaler til de nordlige provinsene, men Alexander tok han igjen ved Süsa . Her ble kong Dareios og hans menn slaktet ned. Perserkongen ble gravlagt i kongegravene nær Perserpolis. Aleksander opptrådte nå som perserkongens egen arving. Snart underkastet hele riket seg for Aleksander. Nå ble Babylon og Süsa erobret. Aleksander svidde av disse byene som hevn fordi at perserne tidligere brente Akropolis under perserkrigene.

Persepolis

Midtvinters dro Aleksander mot Persepolis for å erobre den persiske hovedstaden. Han tok skattene i byen før han brente ned hovedstaden til grunnen. Aleksander fant store mengder sølv og gull i perserkongens skattkammer. Disse enorme verdiene ble satt i omløp for å styrke handelen. Han hadde brukt tre år på å erobre hele Sentral Asia.

Aleksander fikk perserne til å samarbeide ved å likestille dem med makedonere og hellenere. Han opptok dem som  soldater i hæren sin. De fikk også viktige embeter som f.eks det å være stattholder. Dette irriterte hans egne soldater og offiserer. De hadde dratt ut på erobringstokt sammen med Aleksander for å vinne ære, makt og rikdom. Da det gamle persiske hoffet fikk tilbake sine gamle privilegier, så begynte en del greske og makedonske offiserer på å planlegge og drepe Aleksander. Men drapsforsøket ble forhindret.