Det persiske felttoget.

Våren 334 f.Kr gikk Aleksander sammen med 35000 greske og makedoniske soldater til angrep på Persia. En femtepart av soldatene var fra Hellas. De gikk over Dardanellene. I nærheten av Troja møtte han en persisk hær på 40000 mann bestående av persere og greske leiesoldater. Aleksander slo perserne og han mistet bare 110 av mennene sine. Etter dette slaget underkastet statene i Lilleasia seg Aleksander. Nå dro Aleksander sørover i Det persiske riket for å sikre seg kystområdene. Deretter dro han innover i Lilleasia til Frygias hovedstad Gordion. Sagnet sier at han  løste den gordiske knute ved å hogge den over med sverdet. Så dro han over Taurusfjellene. Han støtte på den persiske hæren ved Issus i Syria. Denne hæren ble ledet av kong Dareios II og den utgjorde 700 000 mann. Mange mener at størrelsen  på hæren måtte være sterkt overdrevet. Aleksander stormet med kavaleriet sitt mot Dareios. Perserkongen måtte forlate stridsvognen sin i panikk og ri av gårde på hesten sin. Slaget ved Issus endte i en stor seier for Aleksander. Dareios flyktet nordover og etterlot kona, barna og slektningene sine i Aleksanders varetekt. Dareios tilbød seg at Aleksander skulle få alt land vest for Eufrat. Aleksander avslo tilbudet. Han ville ha alt.

Aleksander i godt slag.

Felttoget gikk nå sørover langs Syrias kyst.  De fønikiske byene måtte overgi seg hvis de skulle ha  noe håp om å kunne forsette handelsvirksomheten sin. Bare Tyrus nektet å overgi seg. Aleksander beleiret byen i 7 måneder før innbyggerne omsider overga seg i 332 f.Kr. I Jerusalem ble han tatt i mot med åpne armer.  Så tok han Gaza før han igjen tok seg sørover mot Egypt. I dette landet ble han tatt i mot som en frigjører. Her hadde perserne hersket i mange år med hard hand.  Han sikret seg kontrollen over landets Middelhavskyst. Der grunnla han Aleksandria som senere skulle bli et vitenskapelig, kulturelt og kommersielt knutepunkt i den greske verdenen. Kyreneia overgav seg like etter til Aleksander. Dermed fikk han tilgang til store kartagesiske områder.

Aleksander forstod at hvis han skulle vinne egypterne for seg, så måtte han vise toleranse overfor deres religiøse og nasjonale særegenheter. Egypterne var vant til å se på sine herskere som guder. Våren 331 f.Kr foretok Aleksander en pilegrimsreise til templet for den egyptiske guden Amon Ra. Han ville sette seg inn i sine undersåtters tenkemåte. Tidligere ble de egyptiske faraoene betraktet som sønner av Amon Ra. Alexander ville at guden skulle anerkjenne han som sin sønn. Pilegrimsturen ble en suksess, og den fikk han kanskje til å tro at han stammet fra gudeætt.